Ataxia EspinoCerebelosa 2

SCA2

Aspectos generales

La SCA2 es una enfermedad neurodegenerativa, clínicamente caracterizada por signos neurológicos tales como: disartria, dismetría, adiadocosinesia, trastornos de sensibilidad, reflejos profundos presentes, movimientos sacádicos enlentecidos, demencia y ataxia.5, 6

La principal disfunción neurofisiológica observada es la reducción en las amplitudes de los potenciales sensoriales y alteraciones debidas principalmente a una lesión periférica axonal con signos de daño en la mielina.4

Desde el punto de vista anatomopatológico los estudios realizados por Estrada y cols., demostraron la presencia de degeneración en las regiones olivopontocerebelosas en los estadios tempranos de la enfermedad como ocurre en las atrofias olivopontocerebelares clásicas. Se observó que en el transcurso de la SCA2 se presentan alteraciones en la sustancia nigra, el ganglio basal y en el sistema nervioso periférico. En estadios más avanzados se constató la presencia de atrofia cortical. Estos autores concluyeron que la pérdida neuronal observada en regiones tales como: la sustancia nigra, el estriado, el pálido y más tardíamente en la neocorteza, así como la afectación del núcleo olivo-pontino-dentado, constituyen los marcadores neuropatológicos más relevantes para el diagnóstico de la SCA2.7

La etiología de la SCA2 es genética, con un patrón de herencia autosómico dominante. La mutación causante de la enfermedad fue localizada en el intervalo comprendido entre los marcadores fosfolipasa A2 (FLA2) y D12S58 en el locus genético 12q23-24.1. Consiste en la expansión intergeneracional de la secuencia CAG, repetida en tándem, ubicada en el primer exón del gen.8

Estas repeticiones expandidas son mutaciones dinámicas, que independientes a que se encuentren en la región codificante o no, muestran inestabilidad con una tendencia al incremento del tamaño de la expansión en generaciones sucesivas, lo que trae como consecuencia que aparezca el fenómeno de anticipación genética. Esto implica que el número de repeticiones de la secuencia CAG, es inversamente proporcional a la edad de aparición de los síntomas y a la intensidad de la afectación clínica.9

Los alelos normales del gen SCA2 contienen secuencias de 15 a 31 repeticiones CAG que pueden estar interrumpidas por 1 a 3 repeticiones de la secuencia CAA.5 A partir de 32 repeticiones de CAG, la enfermedad se puede manifestar, sin embargo, en algunos casos se ha observado, que de 32 a 34 repeticiones, se puede presentar un efecto de penetrancia reducida, lo que significa que no todos los individuos desarrollan la enfermedad.10

La edad de inicio comprende un amplio rango de edades (2 -65 años) aunque en el 45% de los casos la enfermedad debuta antes de los 25 años.9 Varios estudios han sugerido que esta variabilidad en la edad de inicio no solo es atribuible al tamaño de la expansión CAG sino también a la influencia de otros factores genéticos modificadores.11, 12

Como resultado del defecto genético se produce una expansión anómala de copias de glutamina en el producto génico, denominado ataxina-2 (ATX2), por lo que la SCA2 se ha incluido dentro del grupo de las enfermedades neurodegenerativas poliglutamínicas (PoliQ).13

En el cerebro, la ataxina-2 se expresa en un grupo de neuronas específicas que no solo incluyen a las de Purkinje, las cuales constituyen el blanco primario en esta patología. El ARNm del gen SCA2 se expresa además en otros tejidos, tales como corazón, hígado, músculo esquelético, páncreas y placenta.14- 16

Estudios realizados en el cerebro de sujetos sanos y en portadores de la enfermedad indican que tanto la ataxina normal como la mutada son sintetizadas y que el nivel de expresión de la proteína aumenta con la edad en los sujetos no afectados.17 La elucidación de las consecuencias provocadas por el incremento en los niveles de expresión de la ataxina-2 para la célula, podría proveer informaciones importantes acerca de vías implicadas en la patogénesis de la SCA2.

La ataxina-2 es una proteína de 140 kDa compuesta por 1 312 aminoácidos, incluyendo las copias de glutaminas, que se encuentran hacia la región amino terminal (aa 166-187). Es altamente básica, excepto por un dominio de 46 aminoácidos ácidos (aa 254-475) que se sitúa después del tracto de poliglutaminas. Se ha propuesto que la zona que cubre de los exones del 2 al 7, consiste en dos dominios globulares: dominio Lsm y dominio asociado a Lsm (LsmAD). Ambos son típicos de proteínas de unión al ARN y están caracterizados por una secuencia altamente conservada que consiste en dos segmentos cortos nombrados Sm1 y Sm2. Estos dominios se han asociado a una serie de eventos esenciales en el metabolismo del ARN que incluyen las modificaciones del ARN, el mecanismo de corte y empalme de exones y la degradación.18-20

En el dominio LsmAD se localizan dos sitios con señales mediadas por clatrina para el Aparato de Golgi y de salida del retículo endoplasmático (RE), respectivamente. En las regiones no globulares de la proteína se han localizado otros sitios posibles de interacción proteica; tal es caso del dominio de interacción con la proteína de unión a la cola poli A (PABP), denominado motivo PAM2 (aa 908-925), que se localiza hacia la región C-terminal. Además se ha identificado un sitio de corte tipo caspasa 3 (DXXD, aa 248-341) (Figura 1).18

La ataxina-2 se localiza en el citoplasma, fundamentalmente en el aparato de Golgi, de acuerdo a múltiples evidencias experimentales que colocalizan a esta proteína con marcadores específicos de este organelo. Los estudios de marcaje inmunohistoquímico realizados en tejido cerebral de humanos y en modelos animales sugieren que la ataxina-2 está vinculada al complejo de Golgi, no obstante, otros estudios serán necesarios para determinar si la ataxina 2 es transportada con otras proteínas o se ubica en este organelo para ser modificada post-traduccionalmente y luego ser transportada a su destino funcional.20

Hasta la fecha, la función fisiológica de la ATX2 se desconoce, sin embargo, varios autores plantean que la misma pudiera estar relacionada con el metabolismo del ARN. 8, 18, 19, 21-23 La presencia de los dominios Lsm típicos de proteínas de unión al ARN en su estructura predicen que es capaz de unirse al ARN como otras proteínas que contienen este tipo de dominio. Por otra parte, estudios realizados in vitro identificaron la interacción específica que se establece entre la ATX2 y la proteína nombrada proteína 1 de unión a la ataxina 2 (A2BP1), que tiene también función desconocida pero que presenta dominios de reconocimiento al ARN (RRM domain, siglas en inglés). 22 Otros hallazgos que sustentan esta hipótesis se basan en las funciones reconocidas para las diferentes proteínas homologas de la ATX2 en otras especies. Las más estudiadas son: la homologa a la ATX2 en Caenorhabditis elegans, de vital importancia para el mismo tanto en las etapas embrionarias como en su desarrollo e involucrada en la generación de la polaridad celular;24 la ATX2 de Drosophila melanogaster, de la cual se reporta que regula la formación de los filamentos de actina del citoesqueleto de forma dosis-dependiente controlando la traducción, estabilidad y/o localización del ARNm que codifica las proteínas involucradas en la polimerización de la actina, 25 y la proteína homologa de ATX2 en levaduras, nombrada proteína 1 de unión a Pab (Pbp1). Esta última, conocida también como Mrs16, se encuentra implicada de igual modo en el metabolismo del ARN, participando en la regulación de la poliadenilación, el corte y empalme de exones, el transporte del ARN y su degradación.26

A pesar de que la ATX2 y la Pbp1 presentan una débil homología en sus secuencias, tienen una arquitectura similar. Los experimentos in vitro realizados por Ralser y cols., corroboraron que las funciones de ambas proteínas están muy relacionadas y sugieren que la ATX2 puede unirse a ácidos nucleicos y/o a las proteínas que los modifiquen. Estos autores confirmaron además la interacción que se establece entre la ATX2 y el dominio C-terminal de la proteína de unión a la cola de poliA (PABC), lo que también relaciona a la ATX2 con el metabolismo del ARN. Así mismo, demostraron que esta interacción es específica y solo ocurre en células de mamíferos. Plantean además que la ATX2 y su homologa Pbp1 utilizan diferentes mecanismos para interactuar con los dominios C-terminales de PABP y Pab1, respectivamente y que la diferencia consiste en la presencia del motivo PAM2 en la ATX2.

Satterfield T y Pallanck LJ., en el 2006 encontraron que la ATX2 y su homóloga en levaduras son capaces de ensamblarse a los poliribosomas, lo que igualmente sugiere las posibles funciones de estas proteínas en el transporte, estabilidad y/o traducción del ARNm. Aunque ninguna de estas posibilidades puede ser excluida, se han presentado múltiples evidencias a favor de la participación de los miembros de la familia ataxina-2 en la regulación de la traducción. Aún cuando se desconoce cómo tiene lugar este evento, una de las posibilidades podría estar dada por la influencia de la ATX2 en la actividad de PABP, el cual funciona como regulador de la traducción.25

En el 2005, Ralser y cols., identificaron y establecieron un vínculo entre la ATX2 y dos miembros de la familia de las endofilinas (endofilina A1 y A3). Estos autores plantean que la interacción entre estas proteínas depende del dominio SH3 presente en las endofilinas y dos motivos de unión a SH3 presentes en la ATX2: SBM1 y SBM2. Adicionalmente aportaron evidencias experimentales acerca de una posible relación funcional entre la ATX2 y la Huntingtina, conectadas a través de la interacción con los complejos de las endofilinas A. Sin embargo, otros estudios serán necesarios para comprender el papel funcional de la ATX2 y la Huntingtina en las vías celulares asociadas a las endofilinas. Por otra parte, demostraron que la ATX2 se asocia con las dos formas de la plastina (L y T-plastina). Resultados de estudios de proteómica vinculan a la T-plastina con PABP así como a sus correspondientes homólogos en levaduras (Fimbrina y Pab1), por lo que en su conjunto, estos hallazgos confirman la interacción directa que se establece entre PABP y la ATX2 27

Además se identificó la interacción que se establece entre los receptores de la trombopoyetina (TPO-R), y la eritropoyetina (EPO-R) con una proteína homóloga a la ATX2, denominada proteína con dominios ataxina2 (A2D), lo que podría indicar un determinado papel de la ATX2 en vías de señalización de citoquinas.28

Los gránulos de estrés (GE) se forman en las células de mamíferos como respuesta a diversas situaciones, como el shock térmico, osmótico o el estrés oxidativo. En estos sitios citoplasmáticos son recluidos tanto ARN como proteínas desestabilizadas. Estos GE están en un equilibrio dinámico con los polisomas y se ensamblan o desensamblan rápidamente en el citoplasma teniendo en cuenta las condiciones del medio. A partir del hallazgo que ubica a la ATX2 como componente de estos GE, se ha especulado que esta proteína puede participar en la regulación del recambio del ARNm.26

Mecanismos patogénicos

Para la mayoría de las enfermedades poliglutamínicas (PoliQ) se ha planteado que los mecanismos patogénicos están sustentados en la ganancia de una propiedad dominante tóxica de la proteína mutante, la cual adopta una conformación anormal susceptible a la agregación. Así, la formación de inclusiones en las células afectadas constituye el mecanismo patológico más descrito para estos trastornos. 29- 32

Diferentes estudios que han analizado los tejidos afectados de los pacientes han establecido que el umbral patológico que conduce a la aparición concomitante del fenotipo de la enfermedad y la formación de estas inclusiones, está entre 36 y 40 glutaminas.33 Se debe señalar que cuando el número de glutaminas sobrepasa este umbral patológico, el proceso de agregación de los monómeros ocurre rápidamente. Este hecho de cierta forma explicaría el comienzo temprano de los síntomas en los pacientes con un mayor número de repeticiones, que al incrementarse por encima de este umbral, provoca que la progresión del fenotipo de la enfermedad sea más severo.34

Los mecanismos de agregación podrían explicar, en parte, por qué las neuronas constituyen el blanco primario de la toxicidad poliglutamínica. Las proteínas implicadas en estos trastornos están expresadas tanto en el tejido cerebral como en los tejidos periféricos. La diferencia reside en que en los tejidos periféricos al ocurrir la mitosis los agregados se distribuyen entre las células hijas en cada ciclo de división, reduciéndose la carga tóxica de los agregados. Este fenómeno se evidencia en líneas celulares transfectadas, en las que la toxicidad se acentúa cuando el ciclo celular es interrumpido por bloqueadores mitóticos o por agentes promotores de la diferenciación.35 Sin embargo, aún queda por esclarecer cómo estos agregados inducen la disfunción y posterior muerte neuronal.

Otros estudios realizados en modelos celulares y animales sugieren que existe una pobre asociación entre las neuronas que presentan estas inclusiones visibles y las neuronas en proceso de neurodegeneración, sugiriendo que este evento no constituye el factor necesario y suficiente para provocar el daño neuronal. Esto ha conllevado a plantear que estos agregados pueden ser subproductos o estructuras que protegen a las células, secuestrando a las formas solubles de estas proteínas mutadas, principales efectoras de la toxicidad.36

En la SCA2 las inclusiones intranucleares son muy raras en comparación con otras enfermedades PoliQ, y solo han sido observadas en las neuronas pontinas. En modelos transgénicos, así como en el cerebro de los sujetos afectados, estos agregados se han verificado fundamentalmente a nivel citoplasmático en las células de Purkinje.29, 37Otros estudios realizados apuntan a que las inclusiones, aparecen cuando las copias de glutaminas son superiores a 104 y solo en células aisladas, lo que sugiere que la formación de estos agregados no es una condición necesaria para que ocurra la muerte celular mediada por la expresión de la ataxina 2 mutada.17

Es importante resaltar el hecho de que estas proteínas mutadas son capaces de inducir la disfunción neuronal bajo cualquier condición.38 Hyunh y cols., notaron que la expresión de la ATX2 mutante en modelos celulares produce la activación de la apoptosis y citotoxicidad, la que se relaciona con la alteración de la morfología del Aparato de Golgi. Estos autores demostraron que cuando se delecionan los motivos donde se localizan las señales de salida del Retículo endoplasmático y del trans-Golgi, la proteína muestra una distribución subcelular alterada. Estos resultados sugieren que existe un vínculo estrecho entre la muerte celular mediada por la ataxina mutante y la estabilidad del aparato de Golgi.20

Los resultados obtenidos por Kiehl y cols., en el 2006, con la obtención del primer modelo animal knockout para la ataxina 2, apoyan la existencia de un mecanismo de ganancia en la función neurotóxica mediada por la ATX2 mutante. Las alteraciones identificadas en la prueba rotarod, que mide la coordinación motora, no se correlacionaron con una pérdida neuronal evidente o alteraciones morfológicas en el cerebelo, consistentes con la mutación SCA2 presente en los humanos, por lo que sugieren que no se produce un mecanismo de pérdida de función. Las ratas obtenidas fueron viables, observándose la aparición de obesidad en la adultez como una característica inesperada. Además se demostró, que a pesar de que la ataxina 2 está ampliamente expresada en varios tejidos, al menos en los ratones, no es esencial para el desarrollo o durante la etapa adulta. Estos resultados difieren con los obtenidos previamente para otras especies deficientes, como es el caso de los invertebrados, donde se observó letalidad en los estados embrionarios, degeneración de tejidos e infertilidad.39 La mayoría de los modelos knockout generados para este tipo de trastornos no mimetizan el fenotipo de la enfermedad,40 lo que concuerda con los resultados obtenidos por estos autores.

Otro aspecto importante que podría explicar la toxicidad mediada por los agregados es el secuestro, dentro de los mismos, de elementos celulares importantes para la sobrevivencia celular. Se ha observado que puede ocurrir tanto un reclutamiento de chaperonas moleculares como del sistema proteosomal, que pudiera producir efectos inhibitorios del proteosoma.41 Además, el secuestro de las proteínas mutantes de su localización usual, puede comprometer su función, lo que conduciría a una haploinsuficiencia.42 Los agregados citoplasmáticos también pueden conducir a una obstrucción física del tráfico axonal, que trae como consecuencia degeneración a este nivel.43

Otros autores plantean que la expansión de glutaminas puede interferir con las funciones normales de otras proteínas presentes.29 De este modo, se pueden incrementar las interacciones con proteínas que presentan repeticiones cortas de glutaminas, como por ejemplo, los factores reguladores de la transcripción, lo que puede dar lugar a afectaciones en la expresión génica y provocar neurodegeneración.40, 44Además, podría favorecerse la unión covalente a otras proteínas por la acción de la transglutaminasa, enzima que cataliza la formación de entrecruzamientos entre residuos de glutamina y lisina, provocando la inmovilización e inactivación de las proteínas implicadas.45 Por último, es probable que se intensifiquen las interacciones con otros segmentos no poliglutamínicos, lo que favorecería la unión de otras proteínas adicionales.46

Por lo anteriormente expuesto, tanto el secuestro como las alteraciones en la interacción proteica podrían ser claves en los mecanismos patogénicos implicados en la SCA2. De cierta forma se justificaría la toxicidad debida a una ganancia en la función tóxica, así como los efectos modificadores en el contexto proteico. Aunque hasta el momento no está esclarecido cómo estos pueden contribuir a la patogénesis de la SCA2.

En este sentido Shibata H y col en el 2000, reportaron la interacción que se establece entre la ataxina 2 y la proteína 1 de unión a la ataxina 2 (A2BP1), planteando que si los dominios Lsm de ambas proteínas son funcionales, el complejo que se forma entre ellas puede jugar determinado papel en el transporte del ARN en las neuronas. Estos autores hipotetizan que la citotoxidad de la ataxina 2 mutada puede deberse a alteraciones en este proceso de interacción proteica, lo que resulta consistente con la ausencia de las inclusiones intranucleares reportadas para otras enfermedades debidas a repeticiones de trinucléotidos.22

Posteriormente, Hiushan y col., en el 2007, al comparar los efectos citotóxicos provocados por la ataxina-2 normal mutada y sus diferentes dominios, demostraron que la proteína truncada con la expansión de PoliQ no adquirió una localización intranuclear y fue menos citotóxica en comparación con la proteína mutada en su totalidad. Por otra parte, la proteína con la deleción de 42 aminoácidos dentro del dominio LsmAD, incluyendo las señales de Golgi, mostró una localización difusa en el citoplasma con un incremento en la citotoxicidad, aún sin una alteración notable de la morfología del Aparato de Golgi (AG). No hubo variaciones en cuanto a la toxicidad provocada por ambas proteínas truncadas, y en comparación con la que provoca la proteína en su totalidad, fue muy reducida. Esto sugiere que los dominios que se encuentran después de la región NH2-terminal son importantes en la muerte celular mediada por la ATX2, al menos, en esas condiciones experimentales. Finalmente concluyen que la citotoxicidad de la ATX2 se incrementa al ser mayor la expansión y que la proteína con el tracto de poliglutaminas expandido presenta una localización intracelular anormal debido a los efectos directos o indirectos del dominio PoliQ.47

A diferencia de otras enfermedades PoliQ, la proteína truncada que contiene la expansión es menos tóxica que la proteína en su totalidad. Estos resultados revisten una gran importancia ya que resulta vital conocer cómo las formas solubles de estas proteínas podrían provocar la toxicidad.

A manera de resumen podríamos decir que en estos trastornos, la toxicidad podría cursar por diferentes etapas y que esta podría deberse tanto a los efectos tóxicos de las expansión poliglutamínica, per se, o a la combinación de eventos diversos. La comprensión de los efectos que esto produciría sobre el metabolismo, las interacciones con otras proteínas y las funciones específicas que estas realicen, es importante para la compresión de la patogénesis de estas enfermedades. En la SCA2, en particular, como la aparición de la expansión de PoliQ altera las interacciones proteicas e interfiere en la función normal de las proteínas 
implicadas, la elucidación de los procesos celulares en los cuales la ATX2 esté involucrada es un aspecto vital. En este sentido se disponen de múltiples evidencias experimentales que involucran a la familia de las ataxinas-2 en vías importantes del metabolismo y el procesamiento del ARN, pero se necesitarán más estudios para lograr la comprensión de las funciones potenciales de la ATX2 y su contribución a los mecanismos patogénicos.

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