Agenda de Tratamientos e investigaciones en Ataxia de Friedreich - Etravirina

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Desarrollaron un ensayo basado en células para realizar un examen exhaustivo de 853 medicamentos aprobados por la FDA en busca de medicamentos que pudieran aumentar los niveles de la proteína frataxina en el ensayo celular.


Dr. Roberto Testi, Universidad de Roma - Fratagene Therapeutics

Etravirina (Nombre comercial: Intelence) – El Dr. Roberto Testi y su equipo de investigadores en la Universidad de Roma conjuntamente con Fratagene Therapeutics, informaron recientemente resultados de un estudio de detección de droga. Desarrollaron un ensayo basado en células para realizar un examen exhaustivo de 853 medicamentos aprobados por la FDA en busca de medicamentos que pudieran aumentar los niveles de la proteína frataxina en el ensayo celular.

Entre los fármacos potencialmente interesantes identificados como capaces, en apariencia, de incrementar los niveles de la proteína frataxina, el equipo se centró en Etravirine para el siguiente paso. Estas células parecían capaces de aumentar los niveles de proteína "frataxina" en cierta medida y restablecer la actividad del grupo hierro-azufre y luego introdujo el medicamento en algunos fibroblastos (células de la piel) y linfoblastos (células sanguíneas) derivados de pacientes con AF. En la enzima tg, la aconitasa, que disminuye con la deficiencia de frataxina. La etravirina también parece ser capaz de proteger las células derivadas de pacientes con AF del estrés oxidativo. Los estudios iniciales para aclarar el mecanismo de acción también indicaron que la etravirina podría aumentar la traducción del ARN mensajero de la frataxina (ARNm) a la proteína frataxina.

El equipo informó a la comunidad de pacientes de AF en una reunión reciente, pero aún no ha publicado el hecho de que luego administró el medicamento oralmente a uno de los modelos de ratón de AF. En esos ratones, el fármaco parecía aumentar los niveles de proteína frataxina en cierta medida en el músculo esquelético y el corazón.

Publicación Científica:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/mds.27604

Editorial:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mds.27605

La Etravirina es un medicamento antiviral aprobado en 2008 por la FDA para el tratamiento de por vida de pacientes afectados por el VIH y resistentes a otros medicamentos contra el VIH. En 2018, esa aprobación se extendió a niños de hasta 2 años de edad y afectados por el VIH. La capacidad de la Etravirina de cruzar la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central no se ha establecido.

Teniendo en cuenta estos datos iniciales y que se trata de un medicamento aprobado para otra patología, ha habido un gran interés en la comunidad de AF para identificar oportunidades para avanzar en los estudios. Sin embargo, estos son resultados muy tempranos y van acompañados de algunas palabras de precaución, así como la necesidad de desarrollar un plan sólido para avanzar en este posible enfoque terapéutico de la manera más rápida y eficaz posible.

Las palabras de advertencia (de este mismo equipo de científicos de AF y otros de nuestros asesores científicos de FARA):

  • Los experimentos llevados a cabo hasta la fecha en líneas celulares se realizaron en un número limitado de células y en tejidos (piel y sangre) que no se ven afectados por la FA.
  • El experimento en los ratones tenía un alcance limitado y los detalles aún no están publicados ni disponibles.
  • Existen preocupaciones sobre la seguridad y los efectos secundarios de todos los medicamentos, incluida la etravirina, y aunque se han realizado estudios para evacuar las preocupaciones sobre la seguridad en pacientes con VIH, no sabemos si esas mismas preocupaciones y efectos secundarios sobre la seguridad se aplican cuando se usan en una población diferente para un propósito diferente.
  • Además, la dosis de prescripción actual es para la indicación en el tratamiento de pacientes con VIH y no sabemos si esa dosis es suficiente o apropiada para aumentar los niveles de frataxina en pacientes con AF.

Por lo tanto, hay importantes preguntas preclínicas y clínicas que siguen sin respuesta.

FARA - Investigaciones en cartera

Sin embargo, estos mismos científicos se comprometen a aprovechar esta oportunidad de la manera más efectiva posible para no desperdiciar la oportunidad al realizar ensayos clínicos a gran escala antes de que podamos confirmar y ampliar los datos adicionales a los de la etapa inicial en células y modelos animales de FA, y para comprender más sobre el mecanismo de acción, así como factores tan importantes como la dosis óptima, los biomarcadores que podrían ser útiles para monitorear el efecto de los medicamentos, los parámetros que podrían ser óptimos para medir el progreso -- todos extremadamente importantes para evaluar el camino a seguir, identificando el mejor candidato farmacológico para avanzar y, para ese candidato, diseñando un ensayo clínico con las mejores posibilidades de éxito.

Con los resultados prometedores de la etapa inicial, estas palabras de precaución y su conocimiento de lo que se debe hacer para prepararse para un ensayo clínico efectivo en FA, nuestros científicos han desarrollado rápidamente el siguiente plan de acción inmediata:

  • El Dr. Testi y su equipo y otros colaboradores realizarán un estudio breve y pequeño en pacientes con AF que analiza la seguridad y la tolerabilidad, los cambios en los niveles de frataxina y otros biomarcadores (periféricos) que podrían ayudar a identificar el mecanismo de acción del medicamento.
  • También planean probar la eficacia de la Etravirina y sus análogos en un modelo cardíaco tridimensional de la enfermedad, desarrollado a partir de células madre pluripotentes inducidas de AF.
  • La investigación de este equipo del mecanismo de acción de Etravirine para aumentar la traducción del ARNm a la proteína frataxina podría ser extremadamente útil. Podría revelar mecanismos generales que regulan la expresión de frataxina y potencialmente conducir a la identificación de objetivos terapéuticos adicionales.
  • El equipo también investigará varios análogos de Etravirine con el objetivo de identificar medicamentos similares con mayor actividad.
  • Otros científicos de la comunidad buscarán realizar pruebas adicionales en modelos de ratón de AF y modelos de células para reunir datos adicionales del efecto de los medicamentos en varios tipos de células.

Entonces, puede ver cómo esta combinación de estudios rápidos y bien diseñados por estos científicos es una excelente manera de proceder. Si los datos resultantes son lo suficientemente buenos, ayudarán a identificar el candidato a fármaco más prometedor e informarán el diseño de un ensayo clínico más amplio con una base sólida para la selección de la dosis en humanos, los biomarcadores que se controlarán y los criterios de valoración de los resultados finales / clínicos que se utilizarán.

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