Potencial Terapia en AF - DMF

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Un examen exhaustivo de los fármacos utilizados clínicamente identificó al dimetil fumarato (DMF) como protector en las células de pacientes con AF.


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Resumen

La ataxia de Friedreich (AF) es un trastorno neurodegenerativo hereditario que resulta de la disminución de la expresión de la proteína mitocondrial frataxina, para la cual no existe una terapia aprobada. Un examen exhaustivo de los fármacos utilizados clínicamente identificó al dimetil fumarato (DMF) como protector en las células de pacientes con AF. Aquí demostramos que el DMF aumenta significativamente la expresión del gen de la frataxina ( FXN ) en el modelo de células AF, el modelo de ratón AF y en humanos tratados con DMF.

El DMF también rescata la deficiencia de la biogénesis mitocondrial en el modelo de células derivadas de pacientes con AF. Además, examinamos el mecanismo de la inducción de frataxina por DMF en células de pacientes con AF. Se ha demostrado que los bucles R inhibidores de la transcripción se forman en las mutaciones de expansión GAA, disminuyendo así la expresión del gen FXN. En las células de pacientes con AF, demostramos que la DMF aumenta significativamente el inicio de la transcripción. Como consecuencia potencial, observamos una reducción significativa tanto en la formación del bucle R como en la pausa transcripcional, lo que aumenta significativamente la expresión del gen FXN . Por último, los pacientes con esclerosis múltiple (EM) con dosificación de DMF mostraron un aumento significativo en la expresión de FXN en aproximadamente un 85%. Dado que la deficiencia hereditaria en FXN es la causa principal de FA, y se ha demostrado que DMF aumenta la expresión de FXN en humanos, DMF podría considerarse para la terapia de Friedreich.



Cita

Jasoliya M, Sacca F, Sahdeo S, Chedin F, Panel C, Brescia Morra V, et al. (2019)
La dosis de dimetil fumarato en humanos aumenta la expresión de frataxina: una terapia potencial para la ataxia de Friedreich.
PLoS ONE 14 (6): e0217776. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217776

Editor Diego F. Gomez-Casati, Universidad Nacional de Rosario, ARGENTINA
Recibido 18 de diciembre de 2018
Aceptado 18 de mayo de 2019
Publicado 3 de junio de 2019

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Financiamiento este trabajo fue apoyado por subvenciones de la FARA (Alianza de Investigación contra la Ataxia de Friedreich) y el NIH NS-077777, y un regalo de la fundación Packer-Wentz. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito. Una parte de los salarios de Sunil Sahdeo y Mittal Jasoliya fueron apoyados por estas subvenciones.
Intereses en conflicto Los autores han declarado que no existen intereses en conflicto.